組み換えタンパクワクチン（考察編）
AKIRAです。
本日は前回の記事の考察回です。
前回の記事
今回は、以下の記事の考察をしようと思います。
内容としては、2025年2月に公開されたNature系列のジャーナルで報告された論文のお話になります。
免疫刷り込み
さて、以前の記事を読まれた方は思い出していただきたいのですが、件の論文の筆者は組み換えタンパクワクチンの開発の意義について記述しています。要は、なんで組み換えタンパクワクチンを開発する必要があるのか、ということです。
筆者によれば、「ウイルス抗原に対する長期的暴露により免疫の刷り込みが起きている」ということでした。つまりは、コロナパンデミックにおける最初期に流行した親株への免疫が新しいウイルス株に対する抵抗力を弱めており、その原因は親株の流行によるものだとしているのです。組み換えタンパクワクチンはそういった現状を打破するためのツールである、と言いたいのでしょうね。
しかし、果たしてそうでしょうか。
私は以前に新型コロナウイルスの新規株が大量に生まれている現状を自分の記事で分析していたと思います。
「忘れたわ、んなもん」という方は、以下のリンクにその記事を貼っておきますのでご確認ください。
知らない、という方も是非ご一読ください。
この3つの私の記事では、Cell系列の報告を使ってとある可能性についての議論をしました。
すなわち、「新規株の流行は、旧株対応型mRNAワクチンの免疫学的な免疫学的刷り込みの結果なのではないか」という話です。普通に感染した場合、ヒトが免疫学的情報として抗原提示に利用される抗原情報は、ウイルスの身体を構成しているすべてのタンパクドメインの中から選択されます。
しかし、mRNAワクチンのシステム上、この「一種類の抗原タンパクだけが大量に一定期間抗原提示される」状態が起こってしまうのは必定であり、エピトープの選択に制限をかけ、生体に免疫学的負荷を与え続けているのは学術的知見から考えても明らかです。
その弊害（あるいは2次災害と言ってもいいかもしれない）が新規株の大量生産なのではないかという話をし、その傍証となる論文のご紹介をしたと思います。
この理論で考えると、そもそもmRNAワクチンによる淘汰圧が原因で起こる新規株の大量発生である可能性が高いのに、「プロトタイプに何度も感染したことによる免疫学的刷り込みが原因ではないか」という見方はいささか的外れであると言わざるを得ません。
まずはこのことについて強く強調しておきます。
長期的免疫記憶の誘導は良い。しかし・・・
一方で、この組み換えタンパクワクチンの素晴らしいポイントは、サブタイトルの通り、長期的な免疫記憶にかかわる免疫細胞（リンパ球）を増加させたことです。ワクチンの本来の目的は、感染する「前に」抗原情報を免疫のブレーンに提示しておき、把握させることです。ゆえに、ワクチンに求められることは免疫力の増強ではなく、免疫の戦略立案です。
そのために最も必要なのは、その情報を記憶しておく媒体、すなわち記憶細胞の誘導です。
ただ、少し気になるのは、この結果を提示しているのは論文中のFig3になるわけですが、この時のワクチンの打ち方が、3回接種すなわちブースターをかけていることなのです。
個人的には、「一発で何とかならなかったんか？」と思ってしまう次第です。というのも、何度も口酸っぱく申し上げている通り、体に何度も特定の同じ抗原種を接種し続けることは免疫学的なダメージを蓄積させる結果になります。動物の場合、過免疫と呼ばれる現象なのですが、これが起こると動物が弱ってしまう原因となるのです。
何度も打ってしまうことでmRNAブースターの時に起こったようなTregやIgG4レベルの増加、自然免疫系（NK細胞含む）への負の影響などの負荷を体に与えてしまうのではないかという心配があります。
それに、これだけ打ってしまっては何のためのアジュバントなのかわからなくなってしまいます。アジュバントは抗原だけでは弱い免疫学的反応を引き出すためのものですが、組み換えタンパクワクチンの場合、細胞に導入する必要がそもそもないので、LNPのようなモデルを利用する必要はありません。一方でタンパクの場合、適切なアジュバントの選択が必要になりますが、mRNAワクチンモデルよりもその選択の幅が広いため、少なくともmRNAワクチンよりかはハードルは低いはず。
そして、論文内でも比較的安全性の高いとされるアジュバントを使用しているようです。となれば、複数のタンパクドメインの抗原提示を安全性の高いアジュバントで誘引しているのだから、一度で何とかならないかの検証はするべきではないでしょうか。
ここまでくると、ブースターの概念が独り歩きしているように見えるのは私だけでしょうか。
抗体価の比較だけで大丈夫か？
普通、流行感染症の場合、最も一般人にとって身近となる感染症は風邪症候群の原因ウイルスであり、それらはたいてい呼吸器感染症であることが多いです。
肺組織はほかの臓器と比べて、体の「外」の概念に該当する臓器でありながら、血管走行が非常に豊富です。ゆえに、血中抗体価の重要性は肺野においては言えることがあるかもしれません。
一方、これまでのコロナ新規株の臨床像は、その多くが咽頭炎や喉頭炎といった上気道感染をトリガーとする症状です。それらの組織を守る主役はリンパ球でなく、マクロファージやNK細胞などの自然免疫の攻撃担当です。
当然ですが、これらの自然免疫マーカーはしっかりと存在しています。代表例がたくさんあるため詳しくは論じませんが、本論文ではそれらのマーカー値の動態を検証していません。これは、Fig4以降のすべての結果に対して言えることです。
特にFig6では、ウイルスのパーティクル（ウイルス粒子）を直接見ているとは限らず、組織内に残存したウイルスゲノムも拾っています。これは、例の「PCR検査では感染の評価ができない」という話と同じ話です。結果で示された染色画像では、ヘマトキシリン・エオジン染色（H＆E染色）で組織が染められているだけで、組織内に浸潤した炎症性免疫細胞の浸潤に関する検証データが記述されていません。せっかくチャレンジ実験をしているのに、免疫系のパラメータを網羅しないのはもったいない気がします。
見た目、「なんとなくコントロールのほうが炎症で組織が詰まってそうだな」という印象を受ける一方、ではなぜワクチン接種条件で炎症が抑制されたのか？
①炎症性サイトカインを放出する免疫細胞の減弱？
②IgG4やTregなどの炎症抑制性のなにか別の経路による影響？
③免疫系全体に負荷がかかって、免疫が働いていない？
正直、gRNA定量と組織学的な簡易検証では正常な免疫機構によるものなのかがはっきりしません。（個人的には、ブースター接種をしているところを見ると、mRNAワクチン同様、②の可能性が高いと思っている。）
考察に関して
抗体価と長期免疫
流行呼吸器感染症に対する対策として私が最も重要であると考える要素は、免疫記憶と細胞性免疫です。
ゆえに、まず必要となってくるのは長期（数年～数十年）で免疫記憶が保持されるか、という部分がポイントになります。
免疫細胞も個体差はあれど、上限の値が決まっています。つまり、余計な免疫細胞を誘導すればするほどほかの感染症に対して脆弱になってしまうのです。
mRNAワクチンの場合、コロナに対する特異抗体を発現するリンパ球を大量に生成してしまうせいで、インフルやロタ、ノロウイルスなどのほかの感染症に対する免疫記憶に少なくない影響を与えてしまいます。そうなると、コロナ流行後しばらくしてほかのウイルスが猛威を振るうことになるのです。
これは、ヒトの免疫がコロナにかまけている間に、ほかのウイルスが細胞で大量のコピーを作って大量に増殖してしまうために、対処しようと思う頃にはすごい数のウイルス粒子が出来上がってしまうためです。
そうなると、コロナを克服した後で別の感染症に圧倒されることとなります。ウイルス干渉です。
筆者は、Fig3や4を根拠に長期免疫記憶を実現していることを主張していますが、同時にCD4陽性細胞とCD8陽性細胞の獲得免疫系からサイトカインが分泌され続けています。
これはむしろ、今攻撃の最中で、同時に記憶細胞を用意している途中であると読むのが一般的ではないでしょうか。私は、組み換えタンパク質ワクチンがブースター接種をきっかけとして残存している可能性を考えています。
すなわち、接種一回で、どの程度の記憶細胞が誘導されるのかをデータとして検証しない限りは有効性が薄れてしまうのではないかと思うのです。
タンパクベースワクチンの利点
私の解説回の記事では、Discussionのまとめに以下のような文章を書いていたと思います。
モデルナやファイザーはXBB1.5に対応するmRNAワクチンを新たに開発したが、世界的なワクチンの利用を考えると、同種（例えばデルタだけ）のmRNAを頻回に接種するよりも異種（今回の複数のタンパクドメインが入ったようなモデル）のタンパクベースワクチンを接種するほうが利点が多い可能性がある。
どういうことかというと、通常mRNAからコードされるたんぱく質は一種類のみで、例えばデルタ株の特定の亜株のスパイクドメインをコードするmRNAであれば、オミクロンやデルタ以前のアルファやベータ株においても免疫の交差性（ほかの亜株への免疫効果）は保証されません。
よって、mRNAのモデルでこの課題を解決したいのであれば、複数の配列のmRNAを同じ製剤に入れて、導入するしかありません。
しかし、mRNAはLNPによって細胞に導入しますので、配列を増やせばその分LNPも多く必要になります。でも、それではLNPの炎症誘発が過剰になったり、複数種のmRNAのうち、どの種類が導入されたのかは確かめるすべがなく、どれが導入されるかはランダムなので効果にムラ（・・）ができてしまいます。実質、mRNAではこのような交差性を保証することは現実的ではない、ということなのです。
その点、タンパク質であれば今回の論文のように複数種の株の複数のドメインを組み合わせることで交差性を保持できますし、mRNAのように導入された細胞から生成されるタンパク質の量の上限が分からないということもありません。しいて言うなら、アジュバントの選択でしょうか？ものによってはハズレになることもありますでしょうし。
研究の限界
筆者は、ヒト試験での実施が54人と限定的であったり、個々の免疫学的な状態がバラバラである事情や、高齢者の評価系を別で設ける必要性などの事柄を研究の限界として挙げていますが、私としてはそもそも現行のワクチンは複数回接種するモデルにとらわれすぎているような気がするのです。（今回の論文含めて）
冷静になってみれば複雑な問題ではなく、「インフルエンザウイルスワクチンのこれまでのモデルが、複数回接種を前提としていたのか？」という点を考えてみれば答えは明らかです。
そも、mRNAワクチンの免疫持続効果が数か月と短い、という話からブースター接種という概念が出てきてしまっています。
つまり、そもそもタンパクベースのワクチンにブースターの概念が付随することそのものがおかしいという考えに至るはずなのです。
論文内では、mRNAワクチン接種者における影響や、mRNAブースター接種と条件を合わせる意味合いで組み換えタンパクでもブースターにしたのでしょうが、単回接種も独立して検証されてしかるべきなのではないか、と思わざるを得ません。
まとめ
さて、いろいろと長々と書き連ねましたが、私個人の組み換えタンパクワクチンの総評としては、「十分将来性を感じる」という印象でした。
しかし、検証内容に偏りがあるようにも感じました。
mRNAワクチンモデルに関する違和感も、婉曲的に書かれてはいるものの、とがった主張ではなかった点が少し残念に思います。
ただ、今回でタンパクモデルでも抗体価を十分に増加させることができたという点ではmRNAワクチンの優位性の消失になりますので、現在のワクチンモデルを見直す良い資料なのではないかと思いました。
