妊娠中のタイレノール使用と言語発達遅延の関連性

元記事はこちらから/Click here to read the original article.

母親が市販の鎮痛剤アセトアミノフェンを服用した男児は、幼児期の2つの時期に言葉の発達が遅れることが『Pediatric Research』誌の研究で明らかになった。母親が服用したアセトアミノフェンの量が多いほど、また妊娠の時期が遅いほど、その影響は大きかった。

妊娠中のアセトアミノフェン服用と子供の言語発達の遅れとの間に強い関連性があることが判明したと研究者らが発表した。

イリノイ大学の科学者が主導した『Pediatric Research』誌の研究によると、この遅れは特に男性で顕著であった。

また、妊婦のアセトアミノフェン摂取量が多ければ多いほど、特に妊娠第2、第3期におけるリスクが高いことも示された。

他の研究でも、妊娠中のアセトアミノフェンの使用は、子供にとって自閉症を含む否定的な結果をもたらすとされているが、アセトアミノフェンは今でも日常的な痛み止めとして妊婦に広く使用されている。

2つの時点における欠損

2013年12月から2020年3月にかけて、688人の妊婦が妊娠中のアセトアミノフェン使用に関する調査に回答した。

対象となったのは、初回妊婦健診中、妊娠15週未満、英語が堪能、18～40歳、複数の胎児を妊娠していない、妊娠期間を通じて血液と尿のサンプルを提供する意思がある、キャンパスの近くに住んでいる、ハイリスク妊娠に分類されない女性であった。

アセトアミノフェンの服用情報を提供できた女性の中から、研究者らは新生児を追跡言語評価のために登録した。この研究は、妊娠中の環境化学物質曝露が神経発達に及ぼす影響に関する前向き研究である。

研究者らは、生後27.5ヵ月頃の298人の子どもについて、マッカーサー・ベイツ・コミュニカティブ発達目録（MacArthur-Bates Communicative Development Inventories）を用いて言語発達を評価し、約37ヵ月頃の254人の子どもについて、音声言語評価尺度（Speech and Language Assessment Scale）を用いて言語発達を評価した。

マッカーサー・ベイツは早期言語評価尺度であり、語彙の獲得と拡大、早期文法の発達を経て、早期理解力と非言語的ジェスチャーに重点を置いている。

マッカーサー・ベイツでは、「単語とジェスチャー」と「単語と文」のモジュールを別々に使用する。

音声言語評価尺度は、19項目の保護者用質問紙で、言語的自己主張、応答性、意味、構文、構音、饒舌さを評価することにより、音声および/または言語に遅れのある子供を識別する。

IKIDS研究の参加者のうち、母親の71％が妊娠中にアセトアミノフェンを少なくとも一度は使用したことがあり、これは一般集団の割合よりも高い。

27.5ヵ月でマッカーサー・ベイツの検査を受けた子供の母親と、37ヵ月でSpeech and Language Assessment Scaleの検査を受けた子供の母親は、妊娠中にほぼ同量のアセトアミノフェンを服用していた。

妊娠中にアセトアミノフェンを服用した被験者は、白人で英語を母国語とする者が多かった。研究者らは議論の中でこのことを限界の可能性として挙げたが、結果には影響しなかったと結論づけた。

言語発達の遅れとアセトアミノフェンの使用時期との間には、27.5ヵ月でパターンが現れた。

男児と女児の結果を一緒に分析すると、用量に関連した緩やかな傾向が現れた： 妊娠中に服用したアセトアミノフェンの量が多ければ多いほど、また服用時期が遅ければ遅いほど、語彙の獲得、発話の長さ、発話の複雑さにおいて遅れや欠損が見られた。

語彙の欠損は、女児の方が男児よりも顕著な場合もあったが、母親がいつ薬を服用したかにかかわらず、あまり変わらなかった。

男児の場合、語彙欠損のリスクは、妊娠第1期の使用ではわずかにマイナスであったが、第2期から第3期にかけて急激に上昇した。

発話の長さと言語の複雑さについても同様のパターンが見られた： 男女とも、第1期と第2期の曝露では語彙欠損はゼロに近かったが、第3期の曝露量が最も多い男児では急激に増加した。

37ヵ月時点では、妊娠第1期のアセトアミノフェンへの曝露量が多くても、言語検査の得点には影響しなかった。第2期、特に第3期のアセトアミノフェン曝露は、男児に限ってスコアを低下させた。

小さいが、しつこく残る発見

暴露と発達の影響はいずれもそれほど大きくはなかったが、アセトアミノフェンと小児期の発達に関する既存の重要な文献に加わるものである。

言語障害に加え、ノルウェーの研究では、母親が妊娠中に28日間アセトアミノフェンを服用した3歳児では、運動発達と内面化行動または外面化行動が劣っていた。

また、同じく3歳児を対象とした別の研究では、アセトアミノフェンについては出生前の曝露による同様の緩やかな影響が認められたが、オピオイド系鎮痛剤については認められなかった。妊娠中の長期暴露に関する3つ目の研究では、18ヵ月児の運動能力とコミュニケーション能力の低下が認められた。

Pediatric Research誌に掲載された論文の著者が引用したこれら3つの研究では、Ages & Stages Questionnairesが使用されている。Ages & Stages Questionnairesは、マッカーサー・ベイツやSpeech and Languageと同じ言語能力の多くをカバーしているが、より包括的なものではない。

以前のアセトアミノフェンと言語発達に関する研究では、投与量と発達遅滞の程度も調べたが、妊娠中のいつ暴露されたかは調べなかった（あるいは調べられなかった）。

小児科研究の著者らは、妊娠中の妊婦に6回に分けて質問することにより、曝露時間を合理的に正確に決定した。

その結果、妊娠第2期と第3期は "出生前のアセトアミノフェン曝露による言語発達の障害に特に敏感な神経発達の窓 "である可能性があると結論づけた。

著者らは、内耳と、音を耳から脳に伝える神経は、胎児が音を聞いたり反応したりし始める妊娠中期に発達すると説明している。脳もまた、妊娠後期に急速に発達する。

「これらすべてが、言語の処理と習得に必要な、さらなる発達と成熟のための土台を築くのです」と研究者たちは書いている。

もうひとつの可能性は、アセトアミノフェン（その鎮痛メカニズムはまだよくわかっていない）が、細胞の分化、細胞移動、新しい神経細胞の形成など、神経発達のいくつかの側面に関与するエンドカンナビノイド系を介して働くということである。

この研究の限界の一つは、研究途中で脱落した女性が多かったことである。研究途中で脱落した女性は、白人、非ヒスパニック系、高学歴、高世帯収入の傾向があった。

最後に、妊婦がアセトアミノフェンを服用するような状況（例えば頭痛、筋肉痛など）自体が、子供の神経発達の危険因子である可能性は否定できない。

医師グループの行動への呼びかけ

アセトアミノフェンが胎盤関門を通過することは1980年代初頭から知られており、曝露リスクの分析には母親だけでなく胎児も含める必要がある。

アセトアミノフェンは肝臓に毒性があり、胎児の肝臓は新しい血液細胞の重要な供給源である。アセトアミノフェンの過剰摂取は、米国における肝不全の半数を占め、肝移植を必要とする症例の20％を占めている。

アセトアミノフェン曝露の結果として観察されるのは言語障害だけでは決してなく、投与が危険なのは子宮だけではない。

乳児のアセトアミノフェン曝露は、喘息、皮膚炎（皮疹）、アレルギー性鼻炎の発症と長い間関連してきた。

2013年の論文によると、1歳児にアセトアミノフェンを服用した場合、皮膚炎のリスクは2倍、喘息のリスクは66％、鼻炎のリスクは70％高かった。この研究では、抗生物質を服用した乳児でも同様の増加が見られたが、両方の薬を服用した子どもではリスクは高くなかった。

2021年までに、妊娠中のアセトアミノフェン曝露の危険性を示す十分な証拠が蓄積され、米国産科婦人科学会はアセトアミノフェンと妊娠に関する「予防措置の呼びかけ」を発表した。

同医師団は、今後の疫学研究のデザインについて、次のような提言をしている：

• アセトアミノフェンへの曝露のみがリスクのある子どもと、より高い先天的リスクのある子どもを区別するために、遺伝的要因をコントロールすること。

• 特定の曝露に関連した転帰を正確に把握すること。

• 出生前および出生後の曝露の時期、投与量、期間に焦点を当てる。

• アセトアミノフェンが推奨された、あるいは使用された理由をコントロールすること。この予防措置は、妊婦がアセトアミノフェンを服用する疾患自体が、その子孫の発育問題のリスク因子となる可能性を排除するものである。