イベルメクチンがパーキンソン病の治療薬となる可能性を示す論文（3本）

この記事の元論文（3本）の要旨をDeepLを用いて和訳しました。機械翻訳ですので原著を参照してください。

元記事より
「イベルメクチンは、ドーパミン末端でのコリン作動性活性の促進を介して線条体のドーパミン放出を増加させる」（2024年）
米ブリガムヤング大学、南カリフォルニア大学の研究。
「イベルメクチンはまた、前臨床パーキンソン病（PD）動物モデルを含め、L-DOPA誘発行動を改善することが示されている」
「イベルメクチン自体、コリン作動性メカニズムを介して背側線条体 （DS）のドーパミン（DA）放出を増加させるので、パーキンソン病（PD）、気分障害、注意欠陥障害など、ドーパミン回路の機能不全をかかえる患者にも有効である可能性がある」

論文①（2024年）
https://cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13578-024-01228-2

【論文①の機械翻訳（抜粋）】（2024年）
イベルメクチンは、線条体のコリン作動性神経活動を増加させ、ドーパミン終末機能を促進する。

要旨
イベルメクチン（IVM）は、無脊椎動物のグルタミン酸イオンチャネルに薬理作用を及ぼし、無脊椎動物を麻痺させ、死に至らしめる、一般的に処方される抗寄生虫薬である。しかし、IVMは一部の脊椎動物のイオンチャネルのモジュレーターとして作用し、パーキンソン病の前臨床モデルにおいてL-ドーパ治療の促進に有望な結果を示しています。本研究では、IVMのドーパミン終末機能への薬理学的効果を検証し、IVMの潜在的な標的である2つの受容体（プリーナージックP2X4受容体とニコチン性アセチルコリン受容体）の役割に焦点を当てました。イベルメクチンは、背側線条体におけるドーパミン放出の電気化学的検出を強化しました。線条体におけるP2X4受容体の存在が確認されたものの、IVMのドーパミン放出への効果はP2X4受容体の不活化によって阻害されませんでした。一方、IVMはニコチンによるドーパミン放出への効果を弱め、ニコチン受容体の拮抗はIVMのドーパミン放出への効果を阻止しました。さらに、IVMは線条体におけるコリン作動性中間神経細胞の放電を強化しました。L-ドーパは、小胞内含量を増やすことでドーパミン放出を促進します。L-ドーパとIVMの併用はさらに放出を促進しましたが、高頻度刺激と低頻度刺激の比率が減少しました。これは、IVMが主に終末興奮性の変化を通じてドーパミン放出を促進し、小胞内含量の変化を介さないことを示唆しています。したがって、IVMはドーパミン終末におけるコリン作動性活性の増強を通じて、線条体ドーパミン放出を増加させます。

論文②（2020年）

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166432820305039

【論文②の機械翻訳（抜粋）】（2020年）
マクロシクリックラクトンであるイベルメクチンとモキシデクチンは、パーキンソン病の6-ヒドロキシドパミンマウスモデルにおいて回転行動に異なる効果を示す

主なポイント
・雌マウスは、アンフェタミンによって誘発された回転行動において、雄マウスよりも有意に多くの同側回転を示す。
・雄マウスは、L-ドーパ誘発により、雌マウスよりも有意に多くの対側回転を示した。
・IVMは、L-ドーパ存在下で雄マウスと雌マウスの両方で対側回転を有意に増加させた。
・IVMは、L-ドーパ存在下で雌マウスにおいて雄マウスよりも対側回転を著しく増加させた。 
要旨
パーキンソン病（PD）は、大脳基底核内のドーパミン（DA）の枯渇によって生じる運動障害および認知障害を特徴とする一般的な神経変性疾患である。現在、シネメット（L-DOPA とカルビドパの配合剤）による DA 補充療法が症状の緩和に有効であり、治療法の「ゴールドスタンダード」として用いられている。ドーパミン神経伝達を強化する薬理学的アプローチには、ドーパミン受容体アゴニストの投与、ドーパミン代謝の阻害、およびシナプス前ドーパミン放出の促進が含まれます。ドーパミン神経伝達は、プリーナージック系を介したシグナル伝達を含む複数の受容体サブタイプによって調節されています。P2 × 4受容体（P2 × 4Rs）は、シナプスからの細胞外アデノシン5′-トリフォスフェート（ATP）の放出により活性化される陽イオン透過性リガンド依存性イオンチャネルの一種です。P2 × 4Rsは、黒質、基底核、および関連する報酬ネットワークを含む中枢神経系全体に発現しています。過去の研究では、P2 × 4Rsが運動、認知、報酬行動を含む複数のDA依存性特性を調節することが示されています。イベルメクチン（IVM）とモキシデクチン（MOX）は、P2 × 4Rsの作用を強化する2つのマクロサイクリックラクトンです。本研究では、ドーパミン欠乏モデルである片側6-ヒドロキシドーパミン損傷マウスにおいて、ドーパミン依存性行動（特に回転頻度）への影響を調査することで、P2 × 4Rsがドーパミン神経伝達を仲介する役割を解明することを目的としました。免疫組織化学染色によるチロシン水酸化酵素の染色強度に基づく損傷の程度に性差は認められませんでしたが、雄マウスは雌マウスに比べてL-DOPA投与時の回転回数が多いことが観察されました。一方、IVMとL-ドーパの併用は、雌マウスでは回転回数（10分あたり）を増加させましたが、雄マウスでは増加しませんでした。これらの結果は、薬理学的にプリン受容体系を標的とすることでドーパミン神経伝達を調節する可能性、および性差がアウトカム指標に影響を与える重要性を示唆しています。

論文③（2016年）

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.13734

【論文③の機械翻訳（抜粋）】（2016年）
線条体ドーパミン恒常性および依存行動の調節におけるプリン作動性 P2X4 受容体の役割

要旨
プリン作動性P2X4受容体（P2X4R）は、ATPによって調節されるP2Xスーパーファミリーのイオンチャネルに属します。私たちは最近、P2X4Rノックアウト（KO）マウスにおいて、感覚運動ゲート制御、社会的相互作用、およびエタノール摂取行動の障害を明らかにしました。ドーパミン（DA）機能障害がこれらの行動変化の背景にある可能性がありますが、P2X4RがDA神経伝達に直接関与する証拠は存在しません。この仮説を検証するため、P2X4R KOマウスにおいてDA機能のマーカーと依存性行動を測定しました。P2X4R KOマウスでは、線条体の異なる部位において、前シナプスマーカー（チロシン水酸化酵素、ドーパミントランスポーター）および後シナプスマーカー（ドーパミン受容体）の密度が変化し、下流標的のリン酸化（ドーパミンおよびシクロAMP調節型32 kDaリン酸化タンパク質、シクロAMP応答要素結合タンパク質）が観察されました。P2X4Rのアルステリックモジュレーターであるイベルメクチンは、線条体におけるドーパミンと32 kDaのシクロAMP調節性リン酸化タンパク質、および細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）のリン酸化に有意な影響を与えました。P2X4R KOマウスにおける感覚運動ゲート障害は、ドーパミン拮抗薬によって回復しました。ドーパミン欠乏モデルである6-ヒドロキシドーパミン（6-HSD）モデルにおいて、P2X4Rノックアウトマウスはレボドパ（L-DOPA）誘発性運動行動が軽減されましたが、イベルメクチンはこの行動を強化しました。これらの結果は、P2X4Rがドーパミン恒常性の維持に重要な役割を果たすことを示し、この関連性が中枢神経系機能（運動制御や感覚運動ゲート制御を含む）に重要であることを明らかにしました。

参考記事（投与量についての検討）

参考記事より

「ウィリアム・マキス医師が明かす：イベルメクチンがパーキンソン病とアルツハイマー病の患者に驚くべき可能性を示す。
ほとんど知られていない医学的発見：イベルメクチンが、パーキンソン病やアルツハイマー病といった神経疾患に奇跡的な効果を示している。

パーキンソン病：
• 高用量イベルメクチン（60～72mg）を服用した患者に、運動機能や症状に劇的な改善が見られた。
• 標準治療の薬を最大量使ってもほとんど動けなかった女性が、治療を開始して数週間後には数年ぶりにゴルフを再開した。
• 震え、こわばり、硬直が著しく改善された〈症状回復〉の症例が複数報告されている。

アルツハイマー病 － 驚くべき結果：
• 低用量イベルメクチン（12～24mgを4～5日間）で、高齢患者の記憶、認識力、認知機能が回復した。
• 何年も家族の顔を認識できなかった90歳の患者が再び家族を認識した。
• 症状が劇的に改善し、ホスピスから退院した患者もいる。
• 家族の声：『おばあちゃんが戻ってきた － ユーモアも、記憶も、彼女の人生も』
• 寝たきりで反応のなかった患者が、数日のうちに起き上がり、食事をし、会話に参加するようになった。

なぜこれが普及してないのか？
• イベルメクチンの可能性を示した前臨床アルツハイマー病研究がGoogleから削除された（DuckDuckGoではまだ見つかる）。
• 大手製薬会社は、安全で安価なノーベル賞受賞薬で神経変性を回復させても利益が得られない。

彼らにとって知られたくない真実：
これは理論上の話ではない。実際の患者でまさに今起きていること。何十年にもわたる苦しみが、たった数錠の薬で回復するのである。

あなたの大切な人がパーキンソン病やアルツハイマー病を患っているなら － ぜひ試してみてほしい。人生を変えるほどの効果をもたらすかもしれない」（訳）

ご来訪ありがとうございます。