「タンパク質のダークマター」が発見されました

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「タンパク質のダークマター」が発見されました

『ネイチャー』誌に掲載された新たな論文によると、ヒトのプロテオームはこれまで考えられていたよりもはるかに多様であり、修飾されたmRNAが、これまで完全には解明されていなかった生体システムを増幅させ、疾患を引き起こす可能性があるとされています

ジェシカ・ローズ　2026年7月2日

数日前に『ネイチャー』誌に、「代替RNA解読が哺乳類において安定かつ豊富なタンパク質を生み出す（2026年6月24日）」と題する論文が掲載されました。1 こちらが、より安価に閲覧できるプレプリント版です。これは実に画期的な発見であり、これまでヒトプロテオームの巨大な隠れた層を見逃していたことが明らかになったようです。

探していなければ、見つけることはできません。

フィリップ・バックホルツ氏がこの論文を私に紹介してくださり、この代替プロテオームを「タンパク質のダークマター」と呼んでいました。これは実に素晴らしい比喩です。あまりにも的を射ていたため、この記事のタイトルにも採用しました！

標準的なプロテオームと代替プロテオームの比較

標準的なプロテオームとは、私たちのDNAコードから生成され、人間の機能を適切に維持するための「典型的な」役割を果たすタンパク質の集合体です。一方、オルタナティブ・プロテオームは、代替RNA解読を通じて[豊富に]翻訳される一連のタンパク質（プロテオフォーム）から構成されており、これらは標準的な遺伝暗号では決して予測されなかったタンパク質です。これらのタンパク質は、転写因子、プロテアーゼ（タンパク質分解酵素）、シグナル伝達タンパク質、神経変性に関連するタンパク質、さらにはDNA/RNAの処理、免疫応答、細胞骨格・構造に関与するタンパク質など、重要な生物学的役割を果たしています。

この研究によると、これらのオルタネート・プロテオフォームは（約20,000個のヒト遺伝子のうち）約1,767個の遺伝子に由来しており、いくつかの顕著な特徴を共有しています。特に異なる組織内や、ストレス・疾患下において有用な多様性をもたらす可能性がある場合、これらの遺伝子が活性化されます。これらは強い組織特異的な発現パターンを示し、哺乳類間で保存されており、がんや神経変性における重要なプロセスに関連しています。

プロテオームには、単なるエラーではなく、調節された機能的な層が存在し、多くの場合、その代替バージョンは、私たちがこれまで存在すら知らなかった標準的なバージョンよりもより豊富に存在しています。

「タンパク質のダークマター」という比喩は実に的を射ています。標準的なプロテオームは、私たちが長年研究してきた目に見える星や銀河のようなものです。しかし、この代替翻訳の層こそが、タンパク質のダークマターなのです――巨大で、機能的（あるいは疾患に関連）であり、これまで私たちには見えなかったものです。誰かが「既知の銀河」を超えて、新しいツールを用いて未知の部分をマッピングするという先見の明を持っていたからこそ、今になってようやく「見える」ようになったのです。

どうやら、もっと多くのジェインウェイ、ピカード、カークのような人物が必要なのでしょう。

代替RNA解読、あるいはセンスコドン再コード化

代替RNA解読とは、リボソームが標準的な遺伝暗号とは異なる方法でmRNAを翻訳する現象を総称する用語です。センスコドン再コード化は、著者らが最も注目している具体的なメカニズムであり、通常のセンスコドンが、予想とは異なるアミノ酸として読み取られる現象を指します。

通常、このコードは非常に厳格で、各コドンは常に特定のアミノ酸を指します。しかし、センスコドン再コード化によって、コドンが異なる方法で読み取られ、本来必要とされるものとは異なるアミノ酸が選択されることがあります。これは、私たちが考えていたよりもはるかに頻繁に起こっています。そして、場合によっては、その新しいタンパク質変異体が、特定の状況において元のタンパク質よりも「優れている」こともあります。

次のように考えてみてください。あなたがバーに出かけるとします。あなたはコドンであり、完璧な世界では、例えばどんな状況でも常にアルギニンをコード化しています。バーのファッション用語で言えば、アルギニンとはハンドバッグを持ったおしゃれなドレスです。しかし、あなたが向かうバーは不完全な世界にあります。この不完全な世界では、バーのVIPエリア（アルギニン）に入るためには、特定の服装をしなければなりません。もし、ハンドバッグを持ったおしゃれなドレスを着ていれば、ドアマンにVIPエリアへと案内されます。しかし、おしゃれなドレスを着ていてもハンドバッグを持っていなければ、ハンドバッグを持たない他の「負け組」（例えばロイシン――ごめんなさい、ロイシン！）たちと一緒に、「一般エリア」へと案内されてしまいます。ドアマンはリボソームであり、それぞれのエリアは、生成されるタンパク質の異なる機能的結果を表しています。

つまり、どのバーに行くかは、アクセサリーの有無という観点から、ドアマンにどう見えるかによって決まります。あなたは同じコドンですが、そのハンドバッグを持っているかどうか（あるいは帽子、タトゥー、その他のアクセサリーといった些細な装飾の有無）によって、外見が異なって見えるのです。生物学において、これは、基礎となる配列が同じであっても、RNAの修飾（メチル化パターン、プソイドウリジル化など）が外因的な要因によって変化し得ることを意味します。これらの外因的な要因は、エピジェネティック／エピトランスクリプトミックな影響です。こうした服装の微妙な変化を、外部からの圧力による結果だと考えてみてください。例えば、アクセサリーを付けたり外したりするスタイリストは、エピジェネティックな要因であり、バーでのあなたの運命、つまり最終的にアルギニンになるかロイシンになるかを決定づける存在なのです。

エピトランスクリプトミクス

皆様には、ぜひ私のフレームシフトに関する記事を再読していただきたいと思います。そこでは、メッセンジャーRNAがリボソームによってどのように読み取られてタンパク質が作られるか、このプロセスがどのように「誤作動」して（COVIDワクチンに使用される）N1-メチルプソイドウリジンの影響下で標的外のタンパク質が生成されるか、そしてフレームシフトがエピトランスクリプトーム的な修飾によって引き起こされることがあるかについて解説しています。これはまもなく重要になってきます。

簡単に言えば、各アミノ酸はコドンと呼ばれる3つのRNAヌクレオチドの組み合わせによってコードされています。これらのコドンは、RNAをタンパク質に翻訳する細胞内の機械であるリボソームによって読み取られ、アミノ酸を連結して機能的なタンパク質を作り出します。注：タンパク質の適切な折り畳みも、この読み取りプロセスの速度と正確さに依存しています。

ここで注目すべきは、生体内に組み込まれた読み取り機構が、意図的に化学修飾された（メチル化された）RNAを読み取り、遺伝暗号に基づく標準的な方法とは異なる形でタンパク質を生成しているという点です。

これは、エピトランスクリプトミクス――RNAの転写後化学修飾を研究する分野――に属します。これらの修飾、特にRNAメチル化（m⁶Aなど）は、RNAの安定性、プロセッシング、翻訳の忠実度、および代謝の調節において重要な役割を果たしており、遺伝暗号の上に動的な調節層を効果的に付加しています。2

RNAの修飾は、エピトランスクリプトミクスのスイッチとして機能し、翻訳段階において、文脈に応じた遺伝暗号の動的な再プログラミングを可能にします。擬ウリジル化（Ψ）やm⁶Aといったマーカー――バーの比喩で言えば「スタイリスト」たち――（図1）は、リボソームがコドンを「認識」する方法を微妙に変化させることができます。これにより、解読の正確性や伸長速度、あるいはtRNAの選択が変化し、標準的な遺伝暗号が予測するものとは異なるアミノ酸が挿入されることになります。その結果、タンパク質の多様性が増し、同じ基底遺伝子から新しいプロテオフォームが生成されます。

フレームシフトについて言えば、これはこうした修飾が引き起こしうる下流の影響の一つです。外因的に導入されたN1-メチルプセウドウリジンの場合、mRNAが「滑りやすくなり」、リボソームがコドンを誤った速度で読み取り、標的とは異なる、しばしば誤って折りたたまれたタンパク質を生成することになります。これは、自然なエピトランスクリプトーム調節とは異なります。N1-メチルプソイドウリジンは合成修飾であり、細胞の機構は単にこれに対処しなければならないのです。重要な点は、どちらも（標準的なゲノムや標準的なトランスクリプトームにはコードされていない）新規のプロテオームをもたらす可能性がありますが、そのメカニズムは全く異なるということです。

この代替的なRNA解読は、どのような状況で活性化されるのでしょうか？

この代替的な解読は、特にストレスや疾患の状況において、有益な多様性を提供するために、特定の状況下で活性化されることが分かっています。繰り返しになりますが、これはプロテオームの調節された機能的な層です。タンパク質に複数のバージョン（標準型と代替型）が存在することは、有益な多様性をもたらします。多くの生物学的システムと同様に、これは諸刃の剣であり、ある状況では保護的な役割を果たしますが、調節が乱れると他の状況では病理的な状態を引き起こす可能性があります。

がんや神経疾患においては、転写因子、シグナル伝達分子、神経変性に関連するタンパク質といった主要な調節タンパク質において、このリコーディングが上調節されたり、制御が乱れたりしているようです。これにより、細胞はストレスに適応したり、シグナル伝達経路を再構築したり、過酷な条件下での生存を促進したりできる可能性があります。しかし、このシステムのバランスが崩れると、その結果生じるプロテオフォームの多様性が、異常なタンパク質活性、凝集体、あるいは免疫標的を生成することで、疾患の進行に寄与する可能性があります。

腫瘍においては、リコーディングの活性化により、ストレス耐性や適応能力が強化され、がん細胞に生存上の優位性がもたらされることが頻繁に見られます。神経変性疾患においては、これらの疾患に関連するタンパク質が、代替リコーディングが最も多く認められるものの一つとなっています。初期段階では、ニューロンがストレスや加齢に適応するのを助けることで保護的な役割を果たす可能性がありますが、疾患が確立した状態では病理的なものとなり、凝集したり、シグナル伝達を妨げたり、炎症を引き起こしたりする異常なプロテオフォームを通じて、神経変性を加速させる可能性があります。

代替翻訳を受ける遺伝子の共通の特徴

前述の通り、代替RNAデコーディング（またはセンスコドンリコーディング）を通じて活性化されるこれらのタンパク質は、神経変性やがんなどの疾患状態と関連しています。代替翻訳を示す約1,767の遺伝子は、いくつかの顕著な特徴を共有しています。それらは、細胞内の他の分子やプロセスを制御、切断、シグナル伝達、処理、応答、および構造的に組織化するといった、調節的な役割を担う傾向があります。また、これらの遺伝子は、アミノ酸置換に対してより耐性のある、柔軟で構造化されていないタンパク質の部分である「本質的に無秩序な領域」に富んでいます。

さらに、これらの遺伝子は、組織特異的およびがん特異的なパターンを強く示しています。つまり、一部の置換は多くの組織に共通している一方で、他の置換は特定の臓器やがんの種類に極めて多く見られます。影響を受けるコドンには、誤読や再コード化が起こりやすくなるような使用バイアス（特定のコドン頻度やtRNAとのミスマッチ）がしばしば見られます。また、ヒト集団において一般的な遺伝的多型が見られる位置（gnomADデータベース）と重なる可能性も高いですが、多型そのものが置換を説明するわけではありません。

興味深いことに、この現象はマウスでも保存されており、マウスの組織においても、同じ遺伝子、置換部位、および類似した出現比が観察されています。これは、代替RNAデコーディングが、単なるランダムなノイズではなく、進化した生物学的特徴であることを示唆しています。

代替RNAデコーディングの要因

エピジェネティックな要因（DNAやRNA上の化学的タグ、クロマチン構造など）およびエピトランスクリプトーム的要因――特にRNA修飾――は、本論文で特定された要因として明確に挙げられています。これは、エピジェネティックなマーカーを変化させる加齢、環境曝露、ストレス、あるいは疾患状態などが、特定の組織において代替翻訳を促進したり変化させたりする可能性があることを意味します。また、エピジェネティックな調節異常に関連する一部の疾患が、タンパク質バリアントの増加や異常を通じて部分的に作用している可能性があるという考えへの道も開かれます。

本論文では、RNA修飾（プソイドウリジル化やm⁶Aなど）が代替デコーディングに寄与する重要なメカニズムとして注目されています。前述の通り、これらの変化はリボソームがコドンを「読み取る」方法を変化させ、誤読やリードスルーを促進する可能性があります。

その他のエピジェネティックな要因も、おそらく補助的な役割を果たしていると考えられます。DNAメチル化やヒストン修飾は、どの転写産物が生成されるか、あるいはその二次構造に影響を与える可能性があり、一方、RNA結合タンパク質やクロマチン状態は、mRNAへのアクセス性や局所的な折り畳みを調節する可能性があります。これらすべてがリボソームの挙動に影響を及ぼします。組織特異的なエピジェネティックな状態も、本研究で観察された強い組織特異性およびがん特異性を説明する一助となります。

さて、ここで「100万ドルの質問」にたどり着きます。

ヌクレオシド修飾されたmRNA-LNPを用いたCOVID-19注射製剤は、代替RNAリコーディングの引き金となり得るのでしょうか？

はい。もちろん、その可能性はあります。ちなみに、ケビン・マッカーナンらは2021年にプレプリントを発表しており、そこで、プソイドウリジン修飾mRNAが異常なリボソームのデコーディングやオフターゲットのプロテオフォームを引き起こすと予測していました。これはまさに、新しい『Nature』誌の論文が、ヒトプロテオームの広範かつ機能的な特徴であることを今や裏付けているものです。

その論文は、依然として査読の「煉獄」に留まっています。

修飾ヌクレオシド（m1Ψ）の直接的な影響という点では、COVID-19ワクチンには通常のウリジンではなく、N1-メチルプソイドウリジン（m1Ψ）が使用されています。『Nature』誌の論文は、天然のプソイドウリジル化がコドンの誤読やリコーディングを促進し得ることを示しています。合成m1Ψは、一部のアミノ酸配列においてリボソームの停滞や+1フレームシフトを引き起こすことが知られています。これにより、特にワクチン接種後の局所的で激しい翻訳バーストの際、天然のΨが引き起こすもの以上に、センスコドンのリコーディングやフレームシフトが増幅される可能性があります。

しかし、それだけではありません。

LNPは、膨大な数のmRNA分子を細胞内に送り込みます。特に筋細胞やリンパ節だけでなく、情報公開法（FOIA）により公開された薬物動態研究が示すように、全身（肝臓、脳、心臓、卵巣など）にも広く分布します。これにより、局所的な翻訳需要が極めて高まります。『Nature』誌の論文では、コドン使用率とtRNAの利用可能性がリコーディング率に強く影響することが示されています。このようにシステムに過負荷をかけることは、細胞ストレスやアミノ酸の不均衡が代替デコーディングを促進するのと同様に、エラーや読み間違いを増加させる可能性が考えられます。

高度に修飾されたmRNAが大量に導入されると、正常な細胞内RNA修飾機構に干渉し、影響を受けた細胞において内因性のエピトランスクリプトームパターン（プセウドウリジル化を含む）の調節異常を引き起こす可能性があります。もし天然のΨがリコーディングの要因の一つであるならば（『Nature』誌の論文が示すように）、COVID-19ワクチン製剤によって誘発される変化は、影響を受けた細胞においてこのプロセスの調節異常を引き起こす可能性があります。

また、「タンパク質の安定性フィードバック」と呼ばれる現象もあります。同論文は、置換によってタンパク質が安定化するため、多くの代替プロテオフォームが大量に生成されることを強調しています。COVID-19ワクチンによって誘導されたフレームシフトやリコーディングを受けたタンパク質（ネオ抗原や誤折り畳み変異体）のうち、たまたまより安定しているものは、より長く存続し、より強い免疫応答や細胞ストレスを引き起こす可能性があります。これは、医薬品安全性監視データベースに広く報告されている多くの有害事象を十分に説明し得るものです。

LNPおよびそれに伴う炎症は、注射部位以外の複数の組織に影響を及ぼす可能性があります。『Nature』誌の論文は、代替翻訳に顕著な組織特異的なパターンがあることを示しています。もしCOVID-19ワクチンが、特定のエピジェネティック状態やエピトランスクリプトーム状態にある細胞に到達した場合、それらの組織において優先的にリコーディングを促進する可能性があります。

m⁶AとRNA:DNAハイブリッドとの関係に戻ります

m⁶Aは、哺乳類のmRNAにおいて最も豊富に存在する内部修飾であり、代替翻訳の最も強力なエピトランスクリプトーム的駆動因子の一つです。前述の通り、m⁶Aはコード領域でのリボソームの停止を引き起こし、伸長を遅らせ、解読の正確性を低下させます。これらはすべて、『Nature』誌の論文で観察されたセンスコドンのリコーディングと密接に関連するメカニズムです。特定の状況下では、m⁶Aレベルの上昇がcGAS-STING経路を調節し、慢性炎症の一因となる可能性もあります。3

私たちのDNA:RNAハイブリッドに関する論文では、ヌクレオシド修飾mRNAの製造過程において、RNA:DNAハイブリッドが消化を免れること（およびそのメカニズム）を示しており、さらに、ヌクレオシド修飾mRNA（特にプソイドウリジンが導入されたもの）が持続的なRループおよびDNA:RNAハイブリッドの形成を促進し、それが結果として、導入された転写産物と内因性の転写産物の両方に広範なm⁶Aの付加を引き起こし得ることを実証しています。このエピトランスクリプトームの変化――m⁶Aレベルの増加――は、最新の『Nature』誌に掲載された論文の核心的な知見と直接的に重なります。すなわち、コーディング領域におけるm⁶Aは、リボソームの停止を引き起こし、コドン・アンチコドンの幾何学的構造を変化させ、センスコドンの再コード化率を上昇させ、その結果、豊富な代替プロテオフォームの生成につながります。

これらのメカニズムを総合すると、合成mRNA-LNPプラットフォームは、リボソームによる直接的な読み取り誤りを通じてオフターゲットタンパク質を生成するだけでなく、Rループに起因するm⁶Aの過メチル化を介して、細胞のエピトランスクリプトームに広範かつ持続的な調節異常を誘発し、本来意図も予測もされていなかった、プロテオームの多様化という病理的な状態へと、天然の代替RNA解読機構を増幅させていることが示唆されます。

これにより、次のような説得力のあるメカニズムの連鎖が形成されます：RNA:DNAハイブリッド → Rループ → m⁶Aの増加 → リコーディングおよびフレームシフトの増強 → 新規（かつ潜在的に有害な）プロテオフォーム。

最終的な考察

ヒトのプロテオームは、遺伝暗号のみから予測されるよりもはるかに多様で動的です。これまでの私たちの研究――そして仮定――はすべて不完全でした。

私たちは生物学の大きな部分を、いわば「タンパク質のダークマター」と呼べるようなものを、見落としていたのです。そしてこの発見は、COVIDワクチンの接種において、なぜ予防原則がはるかに真剣に受け止められるべきだったのかを浮き彫りにしています。「完全な安全性」という主張は、多くの理由から常に「疑問視」されていましたが、この新しい論文は、さらに重大な理由を一つ加えています。すなわち、私たちは、その完全な翻訳の柔軟性や代替プロテオームについて、まだ理解しきれていないシステムに、改変されたmRNAを注入していたのです。長期的な安全性について一概に断言することは、決して完全に真実とは言えませんでした。なぜなら、当時、この自然な代替解読機構が、過負荷や調節不全に陥った際に、いかにして病理へと向かわせられるかについて、現在私たちが知っていることを当時は知らなかったからです。

ちなみに、これは世界の人々に実験的な技術を繰り返し体内に注入するよう強要することが、いかに非常識で、非倫理的、かつ不道徳であったかを示すさらなる理由であると同時に、謙虚さが単に重要であるだけでなく、必要不可欠であることを痛感させるものです。私たちはすべてを知っているわけではありません。実際、複雑な存在である自分自身について、私たちが知っていることはごくわずかだと感じられることもあります。真に理解していないものをいじくり回すのは賢明ではありません。まったく賢明ではありません。

この記事は今すぐ公開しますが、明日、若干の修正を加えるかもしれません。長い記事であることは承知していますが、極めて重要な内容です。もっと専門的な文章に書き直して、出版用に投稿するかもしれません。また、私が初めてテキストを「両端揃え」にしたことにお気づきかもしれません！ こちらの方が気に入っています。ご意見をお聞かせください。

ルールに従う人よりも、好奇心旺盛なリーダーが増えたとき、科学は進歩するのです。

著者の方々、素晴らしい仕事でした。本当にお疲れ様です。私の記事もぜひ読んでいただけると嬉しいです。 :)

1 Tsour, S., Machné, R., Leduc, A. et al. 代替RNA解読は、哺乳類において安定かつ豊富なタンパク質を生み出す。Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10678-2

2 https://hadden.lab.uconn.edu/research/rna-methylation/

3 大腸菌プラスミドDNAに関連する過炎症、免疫刺激および関連する臨床上の有害事象

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