レカネマブが抱える倫理的問題について

レカネマブを含めたアルツハイマー病の抗体医薬の承認に伴い、
認知症に関する脳脊髄液・血液バイオマーカー、APOE 検査の適正使用指針の改定版　と
アミロイド PET イメージング剤の適正使用ガイドライン
が公開された。
なお、レカネマブ自体に対する我が国での適正使用指針は現在作成中、のようだ。
この２つのガイドラインを読んだうえで、改めて自分の考えをまとめておきたい。

前提として、この薬に大した効果がないことは第３相試験のデータをみれば明らかだ。

ゆえに、私自身が積極的に投与を患者に勧めることは、まずもってあり得ないだろう。
だが、期待をよせている方（家族）は、現在の承認段階で少なくない。
そして、今の流れだと、来年初めには保険適応となる。
私に彼らを止めることができるのか、と思うと、正直自信はない。
例のｍRNA医薬もそうだったように・・・

この薬剤を承認し、保険適応するためには、最低でも以下の体制が必要なはずだった。
①　アミロイドPETが可能な施設を増やし、かつ保険適応とすること
②　脳脊髄液アミロイドβ42/40測定を保険適応とすること
③　APOE遺伝子（アポリポプロテインＥ遺伝子）検査が行えること
④　③の検査に対して遺伝子カウンセリングを行えること

①と②はand/orでもいいかもしれない。

共に脳内アミロイド蓄積の有無を知るために必須だ。
現在、①ができる施設は現在でも国内で６０施設程度だという。費用は30～60万円だそうだ。
②は2万円ぐらいが相場、のようだ。正直アミロイドPETよりはかなり安価である。脳脊髄液採取は、侵襲的検査の中では比較的安全だとは思うが、当然血液検査に比べるとリスクは高いし、時間もかかる。①よりははるかに施行可能施設が多いのは間違いないけれど。
・・・・正直なところ、①の額を躊躇する経済状態の方が、恐らく高額に設定されるであろうレカネマブを、２週に１回の投与を継続することは難しいだろうな、とは思う。高額医療費支給申請をするとしても、一度は支払わなければならないからだ。しかも、そもそも自己負担額も決して安くはないのだ。

でも、まあ金で解決できることは、まだいい。
いや、本当は全然良くないのだが。

問題はむしろ③だ。

APOE遺伝子検査は抗アミロイドβ抗体医薬を投与する際には、投与後の脳浮腫や出血のリスクを投与前に予測するためには「推奨」どころか「必須」の検査だと、個人的には考えている。
この点に関しては、👇の岐阜大の下畑先生のブログに簡潔に全て書いてあるが、自分の勉強のために以下にダラダラと述べておく。

APOE遺伝子はアルツハイマー病（以下AD）の発症に大きく関与しており、さらに３つの遺伝型ε２、ε３，ε４が規程されている。
AD患者にはε４の頻度が高く、ε２の頻度が低いことから、前者はADのリスク因子、後者は防御因子として作用していると考えられている。
さらに健常者でもっとも多いε３ホモ接合体者に比べてε４ヘテロ接合体者は2~4倍、ε４ホモ接合体者では10～15倍程度ADの発症リスクが上昇する、という。
（ホモ、ヘテロに関しては高校生物の解説が分かりやすい👇）

ε４ホモ接合体者の子は、少なくともε４を１つ以上持つ高リスク者であることになる。

つまり子は親の遺伝子型を知った瞬間に
「自分はADを発症するリスクが高い」
「しかも親の体質を受け継いたことが原因で！」
という宿命を背負わされることになるのだ。

遺伝子検査を簡単に扱ってはいけないのだ。

なのに、遺伝子検査を軽く考えている人が未だに少なくなくて、本当に辟易する👇

こんな報告書が送られてくるらしい・・・

しかし、それでもこの遺伝子検査は必須であるべきなのだ。
何故か？

第３相試験の報告に下記の表がある。
ARIA-E : Amyloid Related Imaging Abnormalities with Edema or Effusion
ARIA-H : Amyloid Related Imaging Abnormalities with Hemosiderin deposits簡単に言うと、ARIA-Eは脳浮腫、ARIA-Hは脳出血、を示唆する頭部MRI所見がある、ということ。
symptomaticは症候性、つまり「症状がある」ということだ。

ARIA-Eは、ε４を持たない人で5.4%出現に対して、ε４ヘテロ接合体者で10.9%、ε４ホモ接合体者で32.6%（！）出現している。
さらに、症状のあるケースに限定しても、ε４を持たない人で1.4%発症に対して、ε４ヘテロ接合体者で1.7%、ε４ホモ接合体者で9.2%発症、となっている。
脳浮腫は、例え今は症状がないとしても、長期的な影響に関しては誰もわからない。ただ、私の経験上、どの場所に浮腫ができたかにもよるとは思うが、影響がない訳がない、と思う。

ARIA-Hは、ε４を持たない人で1.9%出現に対して、ε４ヘテロ接合体者で14.0%、ε４ホモ接合体者で39.0%（！！）出現している。
プラセボ群ですら、ε４ホモ接合体者は21.1%で出現しているのは、そもそもアミロイドアンギオパチーによる出血リスクが高いからだろう。

さらにε４の有無にかかわらず、大出血(macrohemorrhage)が0.7％、プラセボ群で0.2％だ。これを多いとするのか、少ないとするのか？
他の出血性変化に関しては、すぐには症状は出ないかもしれないが、
微小出血（microhemorrhage）のある人が、その後に大出血を起こすケースは少なくない。
脳表ヘモジデリン沈着（superficial siderosis）は病変の広がりの程度やどこに限局しているか、にもよるが、長期的な影響はあると考えた方がいい。

浮腫であれ出血であれ、ε４ホモ接合体者の方は、相当リスクが高い、という結果が出ている。ε４ヘテロ接合体者でもリスクは高い。
「大きなデメリット」と「吹けば飛ぶよなメリット」という、あまりにもバランスの悪いことになっている。
まるで例のmRNA医薬のようだ。

だから、せめてAPOE遺伝子検査を施行し、投与によるリスクを予測すべきだ。
でも困ったことには・・・・

さらに、前述したような「次世代に宿命を背負わせる問題」があるわけで、

④の遺伝子カウンセリングは必須だろう。

でも、その受け皿があるのか？ないよね・・・

一体、何を根拠に承認できたのか、保険適応が可能なのか、理解できない。まあ、恐らくは「アメリカ様が承認されたから」しか理由はないのだろう。例のｍRNA医薬と同様に・・・

今後現れるであろう新たな抗アミロイドβ抗体医薬（ドナネマブなど）も同じ問題を抱えている。
こんなものを今の人類のレベルで適切に扱えるのか？
我々はそんなに賢いのだろうか？
mRNA医薬と同じく、医療技術がパンドラの箱を開けてしまった、超えてはいけない分水嶺を超えてしまった。
そろそろそれに気づかねばならない。
警戒しなければならない。