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Afatinibe

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
Afatinibe
Nomes comerciaisGilotrif, Giotrif, Afanix
Vias de administraçãoPor via oral
Ligação a proteínas95%
MetabolismoCYP não envolvido
Meia-vida de eliminação37 horas
ExcreçãoFezes (85%), urina (4%)
Classificação gestacional na AustráliaC
Situação regulatóriaAustrália: S4
Canadá: Sob prescrição
Reino Unido: POM
Estados Unidos: Sob prescrição [1]
União Europeia: Sob prescrição
Código ATCL01EB03
Fórmula químicaC24H25ClFN5O3
Número CAS850140-72-6
PubChem10184653
DrugBankDB08916
ChemSpider8360155
IUPHAR5667
UNII41UD74L59M
KEGGD09724
ChEBI61390
ChEMBL1173655
Nome IUPACN-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide
SinônimosBIBW 2992
InChI1S/C24H25ClFN5O3/c1-31(2)8-3-4-23(32)30-21-11-17-20(12-22(21)34-16-7-9-33-13-16)27-14-28-24(17)29-15-5-6-19(26)18(25)10-15/h3-6,10-12,14,16H,7-9,13H2,1-2H3,(H,30,32)(H,27,28,29)/b4-3+/t16-/m0/s1
Chave InChIULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N
SMILESCN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4
KEGG (sal)D09733

Afatinibe, vendido sob a marca Gilotrif, entre outros, é um medicamento usado para tratar o carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC). Pertence à família de medicamentos inibidores da tirosina quinase. É tomado por via oral.[2][3][4][5][1][6][7][8][9][10]

É usado principalmente no tratamento de casos de NSCLC que abrigam mutações no gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).[11]

Afatinibe é uma alternativa terapêutica constante da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.[12]

Indicações

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Recebeu aprovação regulamentar para utilização como tratamento para o câncer do pulmão de células não pequenas, embora existam evidências emergentes que apoiam a sua utilização noutros câncers, como o câncer da mama.[1][5][13][14][15]

Efeitos adversos

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Os efeitos adversos por frequência incluem:[1][5][13][14][16]

Muito comum (>10% de frequência)
  • Diarréia (>90%)
  • Erupção cutânea/dermatite acneform
  • Diminuição do apetite
  • Pele seca
Comum (frequência de 1-10%)
  • Desidratação
  • Olho seco
  • ALT aumentado
  • AST aumentado
  • Espasmos musculares
  • Insuficiência e/ou insuficiência renal
Incomum (frequência de 0,1-1%)

Mecanismo de ação

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Assim como o lapatinibe e o neratinibe, o afatinibe é um inibidor da proteína quinase que também inibe irreversivelmente as quinases do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (Her2) e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O afatinibe não é ativo apenas contra mutações de EGFR direcionadas por inibidores de tirosina-quinase (TKIs) de primeira geração, como erlotinibe ou gefitinibe, mas também contra mutações menos comuns que são resistentes a esses medicamentos. No entanto, não é ativo contra a mutação T790M, que geralmente requer medicamentos de terceira geração como o osimertinib. Devido à sua atividade adicional contra Her2, está sendo investigado para câncer de mama, bem como para outros cânceres causados por EGFR e Her2.[17][3]

O afatinibe liga-se covalentemente à cisteína número 797 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) através de uma adição de Michael (IC50 = 0,5 nM).[18]

Ensaios clínicos

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Em março de 2010, um ensaio de Fase III em pacientes com CPNPC chamado Lux-Lung 5 começou com este medicamento. Os resultados provisórios do outono de 2010 sugeriram que o medicamento prolongou a sobrevida livre de progressão três vezes em comparação com o placebo, mas não prolongou a sobrevida global. Em maio de 2012, o ensaio Lux-Lung 1 de Fase IIb/III chegou à mesma conclusão.[19][20][21]

Uma análise de dois ensaios de fase III publicada em 2015 encontrou sobrevida global mediana de aproximadamente 33 meses com afatinibe e 21 meses com quimioterapia à base de cisplatina no subgrupo com deleção do éxon 19 de EGFR. Estudos também encontraram atividade contra mutações menos comuns do éxon 18, especialmente G719X.[22][23]

Em um estudo de fase II em câncer de mama HER2-positivo, 19 de 41 pacientes apresentaram benefício clínico, resultado que os autores consideraram promissor. Os estudos posteriores buscaram esclarecer a eficácia nesse cenário. Em câncer de mama HER2-negativo, as respostas observadas foram limitadas ou ausentes.[15][24]

Ver também

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Referências

  1. 1 2 3 4 «Gilotrif (afatinib) tablet, film coated». DailyMed (em inglês). Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 18 de outubro de 2019. Consultado em 4 de novembro de 2020
  2. ↑ Spreitzer H (13 de maio de 2008). «Neue Wirkstoffe – Tovok». Österreichische Apothekerzeitung (em alemão) (10/2008): 498
  3. 1 2 Minkovsky N, Berezov A (dezembro de 2008). «BIBW-2992, a dual receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of solid tumors». Current Opinion in Investigational Drugs (em inglês). 9 (12): 1336–46. PMID 19037840
  4. ↑ «Gilotrif (afatinib)» (PDF) (em inglês). US Food and Drug Administration. Consultado em 11 de março de 2021
  5. 1 2 3 «Giotrif Afatinib (as afatinib dimaleate)» (PDF). TGA eBusiness Services (em inglês). Boehringer Ingelheim Pty Limited. 7 de novembro de 2013. Consultado em 28 de janeiro de 2014
  6. ↑ «Gilotrif (afatinib) tablet, film coated». DailyMed (em inglês). Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 18 de outubro de 2019. Consultado em 4 de novembro de 2020. Cópia arquivada em 2 de fevereiro de 2014 Versão arquivada
  7. ↑ «Giotrif» (em inglês). Consultado em 13 de janeiro de 2022. Cópia arquivada em 22 de novembro de 2021 Versão arquivada
  8. ↑ «Afatinib Monograph for Professionals». Drugs.com (em inglês). Consultado em 13 de janeiro de 2022. Cópia arquivada em 10 de dezembro de 2021 Versão arquivada
  9. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021) (em inglês). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:WHO/MHP/HPS/EML/2021.02Acessível livremente
  10. ↑ BNF 81: March-September 2021 (em inglês). [S.l.]: BMJ Group and the Pharmaceutical Press. 2021. p. 1011. ISBN 978-0857114105
  11. ↑ Vavalà T (2017). «Role of afatinib in the treatment of advanced lung squamous cell carcinoma». Clinical Pharmacology (em inglês). 9: 147–157. PMC 5709991Acessível livremente. PMID 29225480. doi:10.2147/CPAA.S112715Acessível livremente
  12. ↑ The selection and use of essential medicines, 2025: WHO Model List of Essential Medicines, 24th list (em inglês). Geneva: Organização Mundial da Saúde. 2025. doi:10.2471/B09474. hdl:10665/382243Acessível livremente
  13. 1 2 «Giotrif 20 mg film-coated tablets – Summary of Product Characteristics (SPC)». electronic Medicines Compendium (em inglês). Boehringer Ingelheim Limited. 20 de janeiro de 2014. Consultado em 28 de janeiro de 2014. Arquivado do original em 1 de fevereiro de 2014
  14. 1 2 «Giotrif: EPAR -Product Information» (PDF). European Medicines Agency (em inglês). Boehringer Ingelheim International GmbH. 16 de outubro de 2013. Consultado em 28 de janeiro de 2014. Arquivado do original (PDF) em 4 de fevereiro de 2014
  15. 1 2 Lin NU, Winer EP, Wheatley D, Carey LA, Houston S, Mendelson D, Munster P, Frakes L, Kelly S, Garcia AA, Cleator S, Uttenreuther-Fischer M, Jones H, Wind S, Vinisko R, Hickish T (junho de 2012). «A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab». Breast Cancer Research and Treatment (em inglês). 133 (3): 1057–65. PMC 3387495Acessível livremente. PMID 22418700. doi:10.1007/s10549-012-2003-y
  16. ↑ «Gilotrif (afatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». Medscape Reference (em inglês). WebMD. Consultado em 28 de janeiro de 2014
  17. ↑ Li D, Ambrogio L, Shimamura T, Kubo S, Takahashi M, Chirieac LR, Padera RF, Shapiro GI, Baum A, Himmelsbach F, Rettig WJ, Meyerson M, Solca F, Greulich H, Wong KK (agosto de 2008). «BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models». Oncogene (em inglês). 27 (34): 4702–11. PMC 2748240Acessível livremente. PMID 18408761. doi:10.1038/onc.2008.109
  18. ↑ Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M, Neue Arzneimittel Frühjahr 2013. (em alemão)
  19. ↑ «LUX-Lung 5: Afatinib Plus Weekly Paclitaxel Versus Investigator's Choice of Single Agent Chemotherapy Following Afatinib Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib». ClinicalTrials.gov (em inglês). 15 de fevereiro de 2017. Consultado em 4 de agosto de 2024
  20. ↑ «Afatinib (BIBW 2992*) Triples Progression Free Survival in Phase III Study in Lung Cancer Patients» (em inglês). BusinessWire. 11 de outubro de 2010
  21. ↑ Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, Chen YM, Park K, Kim SW, Zhou C, Su WC, Wang M, Sun Y, Heo DS, Crino L, Tan EH, Chao TY, Shahidi M, Cong XJ, Lorence RM, Yang JC (maio de 2012). «Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial». The Lancet. Oncology (em inglês). 13 (5): 528–38. PMID 22452896. doi:10.1016/S1470-2045(12)70087-6
  22. ↑ Yang JC, Wu YL, Schuler M, Sebastian M, Popat S, Yamamoto N, Zhou C, Hu CP, O'Byrne K, Feng J, Lu S, Huang Y, Geater SL, Lee KY, Tsai CM, Gorbunova V, Hirsh V, Bennouna J, Orlov S, Mok T, Boyer M, Su WC, Lee KH, Kato T, Massey D, Shahidi M, Zazulina V, Sequist LV (fevereiro de 2015). «Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials» (PDF). The Lancet. Oncology (em inglês). 16 (2): 141–51. PMID 25589191. doi:10.1016/s1470-2045(14)71173-8
  23. ↑ Kobayashi Y, Togashi Y, Yatabe Y, Mizuuchi H, Jangchul P, Kondo C, Shimoji M, Sato K, Suda K, Tomizawa K, Takemoto T, Hida T, Nishio K, Mitsudomi T (dezembro de 2015). «EGFR Exon 18 Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity to Afatinib or Neratinib as Compared with First- or Third-Generation TKIs». Clinical Cancer Research (em inglês). 21 (23): 5305–13. PMID 26206867. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1046Acessível livremente
  24. ↑ Schuler M, Awada A, Harter P, Canon JL, Possinger K, Schmidt M, De Grève J, Neven P, Dirix L, Jonat W, Beckmann MW, Schütte J, Fasching PA, Gottschalk N, Besse-Hammer T, Fleischer F, Wind S, Uttenreuther-Fischer M, Piccart M, Harbeck N (agosto de 2012). «A phase II trial to assess efficacy and safety of afatinib in extensively pretreated patients with HER2-negative metastatic breast cancer». Breast Cancer Research and Treatment (em inglês). 134 (3): 1149–59. PMC 3409367Acessível livremente. PMID 22763464. doi:10.1007/s10549-012-2126-1

Ligações externas

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